Наследственные и приобретенные липодистрофии: молекулярно-генетические и аутоиммунные механизмы

Состояние здоровья

Врожденная генерализованная липодистрофия

(также известная как
липодистрофия Берардинелли – Зейпа
) — чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся крайней нехваткой жира в подкожных тканях . [2] Это тип липодистофического расстройства, при котором величина потери жира определяет тяжесть метаболических осложнений. [3] Сообщалось только о 250 случаях этого состояния, и, по оценкам, оно встречается у 1 из 10 миллионов человек во всем мире. [4]

Презентация [ править ]

Врожденная генерализованная липодистрофия (ВГЛ) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое проявляется резистентностью к инсулину , отсутствием подкожно-жировой клетчатки и мышечной гипертрофией . [5] Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в четырех генах связаны с четырьмя подтипами CGL. [3] Заболевание возникает в раннем детстве с ускоренным линейным ростом , быстрым старением костей и повышенным аппетитом. По мере взросления ребенка черный акантоз ( гиперпигментация и утолщение кожи) начинает проявляться по всему телу — в основном в шее, туловище и паху. [4]Расстройство также имеет характерные черты, такие как гепатомегалия или увеличение печени, которое возникает из-за ожирения печени и может привести к циррозу , гипертрофии мышц , недостатку жировой ткани , спленомегалии , гирсутизму (чрезмерной волосатости) и гипертриглицеридемии . [6] Жировая печень и мышечная гипертрофия возникают из-за того, что липиды вместо этого накапливаются в этих областях; тогда как у здорового человека липиды более равномерно распределяются по всему телу подкожно. Отсутствие жировой ткани там, где они обычно возникают, заставляет организм накапливать жир в остальных областях. [7]Общие сердечно-сосудистые проблемы, связанные с этим синдромом, — это гипертрофия сердца и артериальная гипертензия (высокое кровяное давление ). [8] Это заболевание также может вызывать метаболический синдром . У большинства с этим заболеванием также имеется выпуклая пупочная или пупочная грыжа . Обычно у пациентов также наблюдается акромегалия с увеличением кистей, стоп и челюсти. После полового созревания могут развиться дополнительные симптомы. У женщин клиторомегалия и синдром поликистозных яичников.может развиваться. Это ухудшает фертильность у женщин, и существует лишь несколько задокументированных случаев успешной беременности у женщин с ХГП. Однако фертильность мужчин с этим заболеванием не пострадает. [4]

Различия между типом 1 и типом 2 [ править ]

Существуют различия в том, как болезнь влияет на пациентов типа 1 и типа 2. У пациентов с типом 1 все еще остается механическая жировая ткань, но у пациентов с типом 2 нет жировой ткани, в том числе механической. [9] У пациентов с типом 2 выше вероятность психомоторной отсталости и интеллектуальных нарушений . [10]

Метаболические осложнения

Метаболические осложнения синдромов липодистрофий являются основной причиной заболеваемости и смертности у данных пациентов. Дефицит жировой ткани приводит к недостаточности лептина, провоцирующей повышение аппетита и эктопическое отложение жировой ткани, что, в свою очередь, способствует инсулинорезистентности, ассоциированной с СД, гипертриглицеридемией, неалкогольной жировой болезнью печени, СПЯ, черным акантозом и ранним атеросклерозом. При большинстве форм заболевания следует проводить ежегодный скрининг на СД, дислипидемию, заболевания печени, почек и сердца. Основными причинами смертности пациентов с синдромами липодистрофий являются сердечно-сосудистые заболевания (кардиомиопатия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, аритмия), заболевания печени (печеночная недостаточность, гастроинтестинальное кровотечение, гепатоцеллюлярная карцинома), почечная недостаточность, острый панкреатит и сепсис [2, 36].

Механизм [ править ]

Тип 1 [ править ]

У людей с CGL типа 1 нарушение вызвано мутацией в гене AGPAT2 , кодирующем 1-ацилглицерин-3-фосфат-O-ацилтрансферазу 2, и расположенном в 9q34.3. Этот фермент катализирует ацилирование из лизофосфатидной кислоты с образованием фосфатидной кислоты , что очень важно в биосинтезе из жиров . Этот фермент сильно экспрессируется в жировой ткани , поэтому можно сделать вывод, что, когда фермент дефектен в CGL, липиды не могут накапливаться в жировой ткани. [11]

Тип 2 [ править ]

У тех, у кого CGL 2-го типа, мутация в гене BSCL2 , кодирующем белок Seipin и локализованном в 11q13. Этот ген кодирует белок Seipin , функция которого неизвестна. Экспрессия мРНК белка сейпина высока в головном мозге, но низкая в жировой ткани . Кроме того, пациенты, у которых есть мутации в этом белке, имеют более высокую частоту умственной отсталости и не имеют механически активной жировой ткани, которая присутствует у пациентов с мутациями AGPAT2 . [4]

Тип 3 [ править ]

CGL типа 3 включает мутацию в гене CAV1 . Этот ген кодирует белок кавеолин , который является каркасным мембранным белком. Этот белок играет роль в регуляции липидов. Высокие уровни Cav1 обычно экспрессируются в адипоцитах . Таким образом, когда ген CAV1 мутирует, адипоциты не имеют Cav1 и не могут должным образом регулировать уровни липидов. [12]

Тип 4 [ править ]

Мутация в гене PTRF вызывает CGL 4 типа. Этот ген кодирует белок, называемый полимеразой I, и фактор высвобождения транскрипта. Одна из функций продукта PTRF — стабилизация и помощь в образовании кавеол . Таким образом, механизм подобен типу 3 в том, что кавеолы ​​неспособны должным образом формироваться и выполнять свою роль в регуляции липидов в обоих. Типы 3 и 4 — это две разные мутации, но они имеют общий дефектный путь. [13]

Остеопороз и остеопения

Остеопения – это патологическое состояние, характеризующееся уменьшением минеральной плотности костей. Разница между остеопенией и остеопорозом в том, что при остеопорозе потеря костной массы значительно выше, что приводит к повышенному риску переломов костей.

Как часто: Гораздо больше людей с ВИЧ имеют остеопению (60%) нежели остеопороз (10-15%). По этой причине переломы чаще встречаются у ВИЧ-позитивных молодых людей. Считается, что чем ниже вес вашего тела, тем больше риск развития остеопороза.

Лечение: Терапия бисфосфонатами с витамином D и добавками кальция, включая: Фосамакс, Бонвиву, Актонель, Ательвию и Рекласт. Также рекомендуют занятия спортом.

Диагноз [ править ]

Медицинский диагноз CGL может быть поставлен после наблюдения физических симптомов заболевания: липоатрофии (потери жировой ткани) туловища, конечностей и лица; гепатомегалия ; акромегалия ; инсулинорезистентность ; и высокие уровни триглицеридов в сыворотке . Генетическое тестирование также может подтвердить заболевание, поскольку мутации в гене AGPAT2 указывают на CGL1, мутации в гене BSCL2 указывают на CGL2, а мутации в генах CAV1 и PTRF указывают на CGL3 и CGL4 соответственно. [10]Физическая диагностика CGL проще, так как пациентов с CGL узнают с рождения из-за их чрезвычайно мускулистой формы, которая вызвана отсутствием подкожного жира . [9]

У пациентов с CGL3 концентрация креатинкиназы в сыворотке намного выше нормы (от 2,5 до 10 раз выше нормы). Это можно использовать для диагностики пациентов с типом 3 и дифференциации их от CGL 1 и 2 без картирования их генов. Кроме того, пациенты с CGL3 имеют низкий мышечный тонус по сравнению с другими пациентами с CGL. [14]

Лечение [ править ]

Метформин является основным лекарственным средством, используемым для лечения, поскольку он обычно применяется у пациентов с гипергликемией . [15] Метформин снижает аппетит и улучшает симптомы стеатоза печени и синдрома поликистозных яичников . [4] Лептин также можно использовать для устранения инсулинорезистентности и стеатоза печени , для снижения потребления пищи и снижения уровня глюкозы в крови. [16]

Диета [ править ]

Пациенты с ХГЛ должны соблюдать строгую диету на всю жизнь, так как из-за избыточного аппетита они будут переедать. У таких пациентов следует ограничить потребление углеводов. Чтобы избежать хиломикронемии , пациенты с ХГЛ с гипертриглицеридемией должны соблюдать диету с очень низким содержанием жиров. Пациентам с ХГЛ также необходимо избегать общих белков , трансжиров и употреблять большое количество растворимой клетчатки, чтобы избежать попадания высокого уровня холестерина в кровь. [17]

Лечение липодистрофии

В современной медицине на данный момент не существует эффективных методик для лечения этого заболевания. Терапия направлена на корректировку диеты больного и его физические упражнения. Хотя роль диеты при этом заболевании и не столь значительна, она является профилактикой в прогрессировании заболевания.

Диета для больных липодистрофией имеет те же принципы, что и при заболеваниях сердца и сахарном диабете, поскольку довольно часто она сопровождается сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В последние годы в развитых странах стали применяться косметические (пластические) методы коррекции липодистрофии посредством применения временных или постоянных филлеров (медицинский силикон, коллаген).

История [ править ]

Врожденная генерализованная липодистрофия, также известная как липодистрофия Берардинелли-Зейпа, была впервые описана в 1954 г. Берардинелли [18], а затем Зейпом в 1959 г. [19] Ген CGL типа 1 был идентифицирован как AGPAT2 на хромосоме 9q34, [20] и позже. ген CGL типа 2 был идентифицирован как BSCL2 на хромосоме 11q13. [21] Совсем недавно CGL типа 3 был идентифицирован как отдельный тип CGL, который был идентифицирован как мутация в гене CAV1 . Затем отдельный CGL типа 4 был идентифицирован как мутация в гене PTRF . [22]

Ссылки [ править ]

1. https://rarediseases.org/rare-diseases/congenital-generalized-lipodystrophy/#:~:text=Summary,at%20birth%20or%20soon%20therefter .
2. Джеймс, Уильям D; и другие. (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология
   . Saunders Elsevier. п. 495. ISBN 978-0-7216-2921-6.
3. ^ a b «Нарушения липодистрофии — Наследственные липодистрофии — Руководства для врачей NORD — Ресурсы по редким заболеваниям для медицинских работников» . NORD Physician Guides — Ресурсы по редким заболеваниям для медицинских работников
   . Архивировано из оригинала на 2017-03-10 . Проверено 1 мая 2017 .
4. ↑ a b c d e Garg, A (март 2004 г.). «Приобретенные и наследственные липодистрофии». Медицинский журнал Новой Англии
   .
   350
   (12): 1220–1234. DOI : 10.1056 / NEJMra025261 . PMID 15028826 .
5. Friguls, B; Короле, Вт; дель Алькасар, Р; Гильберт, П; и другие. (2009). «Тяжелый кардиальный фенотип врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа у младенца с гомозиготной мутацией E189X BSCL2» . Eur J Med Genet
   .
   52
   (1): 14–6. DOI : 10.1016 / j.ejmg.2008.10.006 . PMID 19041432 .
6. Gürakan, F; Кочак, Н; Юсе, А (1995). «Врожденная генерализованная липодистрофия: синдром Берардинелли. Отчет о двух братьях и сестрах». Турецкий журнал педиатрии
   .
   37
   (3): 241–6. PMID 7502362 .
7. Ссылка, Genetics Home. «врожденная генерализованная липодистрофия» . Домашний справочник по генетике
   . Проверено 1 мая 2022 .
8. Виегас, РФ; Диниз, Р.В.; Viégas, TM; Лира, ЭБ; и другие. (Сентябрь 2000 г.). «Поражение сердца при общей генерализованной липодистрофии (синдром Берардинелли-Зейпа)» (PDF) . Arq. Бюстгальтеры. Кардиол
   .
   75
   (3): 243–8. DOI : 10.1590 / s0066-782×2000000900006 . PMID 11018810 .
9. ^ а б Khandpur, S (2011). «Врожденная генерализованная липодистрофия типа Берардинелли-Зейпа: редкий случай» . Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии
   .
   77
   (3): 402. DOI : 10,4103 / 0378-6323.79740 . PMID 21508592 .
10. ^ a b Ван Малдергем, Лайонел (1993). «Врожденная липодистрофия Берардинелли-Зейпа» . Вашингтонский университет, Сиэтл . Проверено 5 сентября 2012 года .
11. Agarwal, AK; Arioglu, E; де Алмейда, S; Akkoc, N; и другие. (Май 2002 г.). «AGPAT2 является мутированным при врожденной генерализованной липодистрофии, связанной с хромосомой 9q34» . Генетика природы
    .
    31
    (1): 21–23. DOI : 10.1038 / ng880 . PMID 11967537 .
12. Партон, RG; Саймонс, К. (2007). «Многоликая кавеола». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология
    .
    8
    (3): 185–94. DOI : 10.1038 / nrm2122 . PMID 17318224 . S2CID 10830810 .
13. «ПТРФ» . Домашний справочник по генетике
    . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 7 ноября 2012 года .
14. Ким, Калифорния; Делепин, М; Boutet, E; и другие. (Апрель 2008 г.). «Ассоциация гомозиготной бессмысленной мутации кавеолина-1 с врожденной липодистрофией Берардинелли-Зейпа» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
    .
    93
    (4): 1129–1134. DOI : 10.1210 / jc.2007-1328 . PMID 18211975 .
15. Виктория, я; Саад, М; Purisch, S; Пардини, V (май 1997 г.). «Метформин улучшает метаболический контроль у пациентов с врожденным генерализованным липоатрофическим диабетом». Диабет
    .
    46
    : 618.
16. Петерсен, KF; Орал, EA; Dufour, S; Бефрой, Дуглас; и другие. (Май 2002 г.). «Лептин обращает вспять инсулинорезистентность и стеатоз печени у пациентов с тяжелой липодистрофией» . Журнал клинических исследований
    .
    109
    (10): 1345–1350. DOI : 10.1172 / JCI15001 . PMC 150981 . PMID 12021250 .
17. Gomes, K; Пардини, ВК; Фернандес, AP (апрель 2009 г.). «Клинические и молекулярные аспекты врожденной липодистрофии Берардинелли – Зейпа (ВСКЛ)». Clinica Chimica Acta
    .
    402
    (1–2): 1–6. DOI : 10.1016 / j.cca.2008.12.032 . PMID 19167372 .
18. Берардинелли, W (февраль 1954). «Недиагностированный эндокринометаболический синдром: сообщение о 2 случаях» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
    .
    14
    (2): 193–204. DOI : 10,1210 / jcem-14-2-193 . PMID 13130666 . Архивировано из оригинала на 2013-04-14.
19. Сейп, M (ноябрь 1959). «Липодистрофия и гигантизм с сопутствующими эндокринными проявлениями. Новый диэнцефальный синдром?». Acta Paediatrica
    .
    48
    : 555–74. DOI : 10.1111 / j.1651-2227.1959.tb17558.x . PMID 14444642 . S2CID 27039847 .
20. Гарг, А; Росс, Вт; Barnes, R; и другие. (1999). «Ген врожденной генерализованной липодистрофии отображается на хромосоме 9q34» (PDF) . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма
    .
    84
    (9): 3390–3394. DOI : 10,1210 / jcem.84.9.6103 . PMID 10487716 . [
    постоянная мертвая ссылка
    ]
21. Магре, Дж; Делепин, М; Khallouf, E; и другие. (2001). «Идентификация гена, измененного при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа на хромосоме 11q13». Генетика природы
    .
    28
    (4): 365–370. DOI : 10.1038 / ng585 . PMID 11479539 . S2CID 7718256 .
22. Шастри, S; Дельгадо, MR; Дирик, Э; Туркменский, М; и другие. (2010). «Врожденная генерализованная липодистрофия 4 типа (CGL4), связанная с миопатией из-за новых мутаций PTRF» . Американский журнал медицинской генетики Часть А
    .
    152А
    (9): 2245–53. DOI : 10.1002 / ajmg.a.33578 . PMC 2930069 . PMID 20684003 .